Nhà hóa học Linus Pauling lần đầu phát minh ra thuyết lai hóa vào năm 1931 để giải thích cấu trúc của những phân tử đơn giản như metan (CH4) bằng cách dùng obitan nguyên tử.[2] Pauling chỉ ra rằng một nguyên tử cacbon hình thành bốn liên kết bằng cách dùng một obitan s và ba obitan p, do đó "có thể suy ra" rằng một nguyên tử cacbon sẽ hình thành ba liên kết tại góc vuông (sử dụng các obitan p) và một liên kết thứ tư yếu hơn bằng obitan s với hướng tùy ý. Tuy nhiên theo thực tế, metan có bốn liên kết với sức mạnh bằng nhau và với góc liên kết tứ diện 109.5°. Pauling giải thích bằng cách giả sử sự xuất hiện của bốn nguyên tử hydro, obitan s và p hình thành bốn tổ hợp tương đương hay là obitan lai hóa, mỗi tổ hợp được biểu thị là sp3 để thể hiện thành phần của nó, thứ nằm dọc theo bốn liên kết C-H.[3] Khái niệm này được phát triển cho hệ thống hóa học đơn giản nhưng sau này đã được áp dụng rộng rãi, ngày nay còn được coi là một phương pháp hiệu quả để giải thích hợp lý cấu trúc hợp chất hữu cơ. Nó cho ta một bức tranh đơn giản tương đương với cấu trúc Lewis. Thuyết lai hóa chủ yếu được sử dụng trong hóa hữu cơ, một trong những ví dụ thuyết phục nhất là quy tắc Baldwin. Ông Trần Cao Đại Việt.